Modulación de la actividad glial para tratar la esclerosis múltiple

Con el fin de averiguar qué papel desempeña el factor de transcripción C/EBPβ en la neurodegeneración relacionada con la esclerosis múltiple, nos propusimos obtener ratones con esa enfermedad pero que presentaran una deficiencia de C/EBPβ solo en la microglía, un tipo de células cuya activación resulta clave en el proceso degenerativo.

Para ello recurrimos a la acción de la enzima recombinasa Cre, que elimina cualquier gen que se halle flanqueado por unas pequeñas secuencias de ADN denominadas loxP. En un grupo de ratones (tipo 1) flanqueamos el gen C/EBPβ mediante secuencias loxP. En otro grupo (tipo 2), añadimos el gen de la lisozima M (LysM), que controla la expresión de Cre y se expresa solo en las células microgliales. Mediante el cruce de animales de tipo 1 con ejemplares de tipo 2, obtuvimos ratones cuya microglía no expresaba el factor de transcripción C/EBPβ (tipo 3).

En el sistema nervioso central, el daño y la muerte celular, así como la presencia de patógenos, inducen la activación de la glía. En concreto, las células gliales encargadas de esta respuesta son la microglía y, en menor medida, los astrocitos. Su misión radica en mantener la homeostasis (estabilidad del tejido cerebral). Sin embargo, durante la activación glial coexisten elementos protectores y tóxicos. Estos últimos pueden contribuir a la pérdida de la función neuronal si su concentración resulta elevada y su presencia se cronifica. En la esclerosis múltiple, la activación de las células microgliales constituye un elemento clave del proceso degenerativo.

Desde hace unos años, los esfuerzos de los científicos se centran en descubrir la manera de modular la activación de la glía con el fin de atenuar sus efectos tóxicos. Sin embargo, múltiples genes contribuyen a esta respuesta nociva, por lo que la inhibición de uno solo puede resultar insuficiente para evitar el daño neuronal. Por su parte, los factores de transcripción son proteínas que regulan la expresión de varios genes. Por ese motivo, actuar sobre un factor de transcripción capaz de controlar genes involucrados en la activación glial se antoja una estrategia prometedora. En un estudio realizado por nuestro equipo y publicado en la revista Journal of Neuroinflammation mostramos en ratones con esclerosis múltiple que la deleción del factor de transcripción C/EBPβ en las células de la microglía resulta neuroprotectora.

Efectos en la respuesta proinflamatoria
El factor de transcripción C/EBPβ se expresa en múltiples tejidos y órganos, donde participa en varias funciones celulares. Entre otras, activa la producción de glucosa en el hígado, desempeña un importante papel en el proceso de ovulación y en el mantenimiento de un embarazo, y contribuye al desarrollo de la glándula mamaria y a la producción de leche. En el cerebro, su función depende del tipo celular donde se expresa: mientras que en las neuronas regula su proliferación y la consolidación de recuerdos, en las células gliales (microglía y astrocitos) promueve su activación.

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